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文丨5号

编辑丨5号

(相关资料图)

序

醋酸阿比特龙（ABA）是阿比特龙的前药， 进入体内后经过代谢，能够强效、选择性 、不可逆地 抑制CYP17酶 。它目前是治疗去势抵抗性前列腺癌的一线用药。

溶解度低、生物利用度差，口服生物利用度不高 ，不利于临床应用。我们设计和制备了多种 醋酸阿比特龙的多组分晶体形式 ，希望能够获得溶出性能和生物利用度更好的药物固体形式。

实验结果显示， ABA-TAA共晶 能够有效提高醋酸阿比特龙的 溶出速度 ，能延缓其成胶现象，相应配方的 生物利用度显著提高。

为了改善 难溶性药物 的水溶性问题以提高其 生物利用度 ，除了通过多组分晶体形式改变API的 分子构象或晶体堆积方式外 ，药物的非晶态 形式也常被使用 。非晶态形式没有可识别的晶格，具有较高的内能表现出更好的 溶出性能 。

我们对醋酸阿比特龙非晶态形式的研究发现较少，这些非晶态固体 分散体中醋酸阿比特龙 的 药物载量较低（仅为10-15%） ，物理状态不稳定（需要相对干燥的储存条件）。

这主要是因为 醋酸阿比特龙本身具有较强的结晶性 ，较难制备成非晶态，需要大量的载体材料；制备成非晶态的醋酸阿比特龙 容易重结晶为晶态 。醋酸阿比特龙原料 不适合用于制备非晶态 制剂的固体形式。

据文献报道，研究人员采用喷雾干燥的方法成功 将酮康唑与草酸盐以及酮康唑与琥珀酸 制备定型形式，提高了药物的溶出速率。

这个研究小组将上述的二元无定型 体系与PVP一起制备成了ASD。 直接使用原料药制备的 ASD相 比，这一无定型体系进一步提高了物理稳定性以及酮康唑的溶出速率。

这一案例表明，在开发结晶性高的 原料药无定型制剂时 ，多组分晶体形式可以作为一种起始原料，制备无定型 以及ASD 是另一个可选的方法。

我们初步发现， 醋酸阿比特龙与反酸形成共晶后 ，改变了醋酸阿比特龙的堆积方式，能够在机械力的作用下快速 有效地制备成无定型状态 。

ABA-TAA 能够成功制备成无定型。我们也对 醋酸阿比特龙-反式头酸的无定型形态 进行了药用辅料的望能够得到具有 高药物载量、良好物理稳定性 和出色生物 利用比特龙无定型分散体。

药品与试剂

在研究过程中，醋酸阿比特龙与反式乌头酸 （trans-Aconitic acid，TAA） 被发现可以形成稳定的共晶体。这种 共晶体 的形成导致了醋酸阿比特龙的 堆积方式的改变 ，能够在机械力的作用下迅速 有效地制备成无定型状态 。

为了深入研究为何醋酸阿比特龙能够有效制备成无定型，晶体结构的讨论被进行了。研究发现，醋酸 阿比特龙-反式乌头酸无定型体具有较高的内能 ，没有 可识别的晶格结构 。这些特点使表现出 更优异的溶出性能。

接着，研究人员还对 醋酸阿比特龙-反式乌头酸无定型体进行了ASD研究 ，进行了药用辅料的筛选。他们希望找到一种药用辅料，使醋酸阿比特龙的无定型 固体分散体具有高药物载量、 良好的物理 稳定性和出色的生物利用度 。

在研究中， 大量的载体材料被试验 ，令人意外的是，醋酸阿比特龙的药物载量很低， 只有10-15% 。这些无定型固体分散体还表现出 不稳定的物理状态 ，需要相对干燥的储存条件。

这一现象主要是 醋酸阿比特龙本身具有较强的结晶性 ，难以制备成无定型状态要较大量的载体材料。 无定型的醋酸阿比特龙容易重新结晶，重新变回晶体状态。

为了解决这些问题，研究要寻找适合制备醋酸阿比特龙无定型制剂的固体形式以及有效的药用辅料，提高药物的溶解性和 生物利用度。

实验内容

醋酸阿比特龙的无定型固体分散体研究包含了一系列实验内容，为找到一种能够提高其溶解度和 生物利用度的制剂形式。

醋酸阿比特龙与反式乌头酸（TAA） 的共晶体的制备实验。用不同的摩尔比例 混合醋酸阿比特龙和反式乌头酸 ，通过溶剂蒸发法，使溶液中的成分 结晶形成共晶体。

利用X射线衍射（XRD）、差示扫描量热法（DSC）等分析技术 ，确定共晶体与单独的醋酸阿比特龙之间的差异。结果显示， 共晶体的晶体结构和醋酸阿比特龙有明显的差异 ，表明共晶体的形成改变了 醋酸阿比特龙的晶体性质。

进行了制备醋酸 阿比特龙-反式乌头酸无定型体的实验 。

通过机械球磨法、溶剂挥发法等方法，将 醋酸阿比特龙和反式乌头酸 混合制备成粉末状的无定型固体。利用 DSC、XRD 等技术，对无定型固体的晶体结构进行了 分析和比较。

研究人员选择了一系 列药用辅料 ， 如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羟丙基甲基纤维，与醋酸阿比反式乌头酸无定型体，制备成无定型固体分散体。通过DSC、XRD、扫描电子显微镜（SEM） 等分析方法对制备的无定型固体分散体进行了表征和评估。

进行醋酸阿比特龙无定型固体分散体的 药物释放性能研究 。通过溶解度测试、离体释放试验等方法，评估无定型固体分散体在 模拟生理条件下的药物溶出速率和稳定性。

渗透性测试

为了消除粒径对渗透性测试结果的影响，醋酸阿比特龙的无定型体系经过 200目筛选 ，使样品的 粒径更加均一。

渗透性测试采用药物透皮扩散试验仪进行，设备配备有加热循环水浴装置。试验中 使用Franz扩散池 和人工渗透膜，有效扩散面积为 2.2 cm2。

水浴装置预设温度为 37°C ，确保设备在该温度下平衡。接收池中装满 7 mL磷酸缓冲液（pH 7.4） ，转速设定为 200 rpm， 在半小时内保持平衡。

将过量的醋酸阿比特龙无定型体系 （相当于10 mg醋酸阿比特龙 ）加入 2 mL 磷酸缓冲液 （pH 4.5）中 ，形成混悬液后将其置于扩散池中。

接收池保持转速为 200 rpm。在10、15、20、25、30、40、50和60分钟时， 从接收池中取样，补充相同体积的缓冲液保持体积不变。样品通 过0.45 μm 滤膜过滤至液相瓶中，然后通过高效液相色谱法 （HPLC）检测不同时间点醋酸阿比特龙的浓度 ，每个样品进行三次平行测试。

药物扩散流量 （flux of drug） 可以通过公式 （4.1）计算得 到： J = dQn/dt (4.1)，其中J表示药物扩散流量（μg/cm2/min），dQn 表示单位面积累计渗透量的变化量 （μg/cm2），dt表示时间的变化量（min）。

结语

在醋酸阿比特龙的 无定型固体分散体研究中 ，我们成功地 利用共晶体形成 、无定型固体制备和药物释放性能测试等方法，提高了 醋酸阿比特龙的溶解度和生物利用度。

通过共晶体的制备和表征，我们发现共晶体的形成改变了 醋酸阿比特龙的晶体性质 ，为进一步的研究提供了基础。制备醋酸 阿比特龙-反式乌头酸无定型体的实验表明 ，无定型固体的制备方法对 药物的溶解性 能起到了重要作用。

无定型固体分散体的制备，通过选择合适的药用辅料， 成功地将醋酸阿比特龙 无定型固体转化为可分散于水中的固体颗粒，提高了 溶解度和生物利用度。

在渗透性测试中，我们使用了药物透皮扩散试验仪，评估了无定型固体分散体的溶出速度和稳定性。通过测试，我们获得了 药物的溶出速率 、 溶出度药物的扩散流量等关键参数。

这些于我们评估无定型固体 分散体的性能 ，指导药物的 给药策略和制剂配方具有重要意义 。

通过优化制剂形式，我们可以提高药物的溶解度和生物利用度，在临床应用中发挥更好的疗效奠定基础。

未来的研究可以进一步探索无定 型固体分散体的制备方法 和药物释放机制，为醋酸阿比特龙等药物的可持续发展提供支持。

参考文献

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